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Mehr Klarheit bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

28.05.2020 / Es ist ziemlich mysteriös: Welche Rolle spielt eine Proteinfamilie für das Überleben oder Sterben von Zellen in den Darmschleimhäuten? Ein am MDC entwickeltes Mausmodell liefert eindeutige Beweise und ein mögliches Behandlungsziel für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen.

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v.l.n.r.: Inge Krahn, Marina Kolesnichenko, Uta Höpken, Eva Kärgel, Jana Wolf © Felix Petermann, MDC

Das Protein NF-kB kommt im gesamten Körper vor. In den Darmschleimhäuten löst es laut jüngsten Forschungsergebnissen, die im Journal of Pathology veröffentlicht wurden, schädliche Entzündungen, Zellvermehrung und Zelltod aus – die Hauptmerkmale bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED).

„Das war überraschend, weil NF-kB normalerweise dabei hilft, die Zellen vor dem Absterben zu beschützen“, sagt Dr. Marina Kolesnichenko. Die Wissenschaftlerin aus dem Labor „Signaltransduktion in Tumorzellen“ leitete das Forschungsprojekt am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC).

Gut oder schlecht?

NF-kB ist eine Proteinfamilie, die als Transkriptionsfaktoren in den Zellen DNA-Bereiche für unterschiedliche zelluläre Prozesse transkribieren: von der Vervielfältigung der Zellen und ihrem Fortbestand bis zu Entzündungen und Zelltod, den Forschende auch als Apoptose bezeichnen.

Zur Debatte stand die Rolle von NF-kB bei Apoptose im Darm. Während einige Studien andeuteten, dass NF-kB eine schützende, anti-apoptotische Rolle spielt, wiesen andere daraufhin, dass NF-kB pro-apoptotisch wirken und zum Zelltod beitragen könnte. Ein Grund für die mangelnde Klarheit: frühere Studien störten den Signalweg meist upstream von NF-kB, d.h. noch bevor der Transkriptionsfaktor aktiviert wird, anstatt direkt auf NF-kB abzuzielen.

Ein spezifisches Ziel

Normalerweise kann NF-kB seine Arbeit nicht aufnehmen, bevor es von einem hemmenden Molekül freigesetzt wird. Kolesnichenko und ihre Kolleg*innen entwickelten ein Mausmodell, das dieses Molekül in den Zellen, die den Darm auskleiden (Epithelzellen) spezifisch blockiert. So blieb NF-kB ausschließlich in diesem Gewebe anhaltend aktiv. Die Folge war eine gesundheitsschädliche Entzündung von Dünn- und Dickdarm sowie eine gefährlich starke Vermehrung der Stammzellen und Zelltod im Darm.

„Die Studie zeigt, dass die alleinige Aktivierung von NF-kB, ohne Beteiligung von Upstream-Komponenten, ausreicht, um typische CED-Symptome auszulösen“, sagt Prof. Claus Scheidereit, der Leiter des Labors für Signalübertragung in Tumorzellen.

Zusammenhang mit Krebs

Das Team überprüfte die Ergebnisse zusätzlich in Epithel-Organoiden, dabei handelt es sich um Miniaturdärme, die aus der Darmschleimhaut der modifizierten Mäuse entstanden sind. Die Forscher*innen fanden heraus: Wenn keine Immunzellen vorhanden sind, führt aktiviertes NF-kB zu einer Veränderung im Wnt-Signalweg – dieser läuft auch in den meisten Darmkrebs-Fällen anders ab.

CED-Patient*innen haben ein erhöhtes Risiko später einmal Darmkrebs zu entwickeln, deshalb will Kolesnichenko herausfinden, ob NF-kB die treibende Kraft bei der Krebsentstehung ist. Weitere Untersuchungen könnten zeigen, dass die Blockierung von NF-kB in den Darmschleimhäuten bei der Behandlung von CED oder Darmkrebs helfen könnte.

Eine Sonderstellung

Kolesnichenko initiierte und leitete die Studie in Zusammenarbeit mit mehreren Frauen anderer Abteilungen des MDC und von der Charité – Universitätsmedizin Berlin. Besonders hervorzuheben ist, dass sie die Ergebnisse als Seniorautorin publizierte. Dies ist ungewöhnlich für MDC-Postdocs. Unabhängigkeit und Initiative zu zeigen, findet Kolesnichenko für Postdocs wichtig. Dies gelte besonders wenn eine finanzielle Förderung bei Behörden angestrebt wird, die die Anzahl der Veröffentlichungen als Letztautor*innen berücksichtigen.

„Das Schönste daran war die Zusammenarbeit mit wahrhaft inspirierenden Wissenschaftlerinnen, die alle etwas Einzigartiges und Wesentliches beizutragen hatten“, sagt Kolesnichenko.

Text: Laura Petersen

https://www.mdc-berlin.de/de/news/news/mehr-klarheit-bei-chronisch-entzuendlichen-darmerkrankungen

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