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Schmerzfrei dank Evolution

31.05.2019 / Afrikanische Mulle sind gegen viele Schmerzen unempfindlich. Wie ein internationales Team um den MDC-Forscher Gary Lewin in „Science“ berichtet, eröffnen sich ihnen dadurch sogar neue Lebensräume. So lebt der Highveld-Mull dank eines mutierten Gens mit Ameisen zusammen, die von anderen Mullen gemieden werden.

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Highveld Mole Rat2 Copyright Dewald Kleynhans University of Pretoria

Vor gut zehn Jahren wurden die Nacktmulle des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin (MDC) quasi über Nacht berühmt. Zu verdanken hatten sie das Gary Lewin (Berlin) und Thomas Park (Chicago), die gemeinsam die seltsame Sinneswelt der Nacktmulle untersuchen. Lewin, Park und ihre Teams konnten zeigen, dass die aus Afrika stammenden Nager gegen Schmerzen erstaunlich resistent sind: Wie sie 2008 im Fachblatt „PLOS Biology“ berichteten, konnten weder Säure noch Capsaicin – die Substanz, die Chilischoten scharf macht – den unterirdisch lebenden Tieren etwas anhaben. Die Experimente stießen weltweit auf großes Interesse.

Für seine neueste in „Science“ veröffentlichte Studie haben sie sich mit Kolleginnen und Kollegen aus Südafrika und Tansania zusammengetan, um die ungewöhnliche Schmerzresistenz der afrikanischen Nager weiter zu ergründen. „Die Erkenntnisse, die wir an den Tieren gewinnen, sollen unter anderem bei der Entwicklung neuer Schmerzmedikamente helfen“, erklärt der Leiter der MDC-Arbeitsgruppe „Molekulare Physiologie der somatosensorischen Wahrnehmung“.

In enger Zusammenarbeit mit einem weltweit führenden Experten für Mulle, Nigel Bennett von der Universität Pretoria in Südafrika, haben Lewin, Park und ihre Kolleginnen und Kollegen daher untersucht, wie der Nacktmull und acht weitere, mit ihm verwandte Arten auf drei Substanzen reagieren, die bei Menschen und anderen Säugetieren auf der Haut gewöhnlich für kurze Zeit einen brennenden Schmerz auslösen: verdünnte Salzsäure, Capsaicin und Allylisothiocyanat, kurz AITC. AITC verleiht dem vom Sushi-Essen bekannten Wasabi seine extreme Schärfe. Solchen und ähnlichen Substanzen sind die Mulle auch in der Natur ausgesetzt.

Nur der Highveld-Mull ist von der Wasabi-Schärfe unbeeindruckt
Wie die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler um die beiden Erstautoren der Studie, Ole Eigenbrod und Karlien Debus, in „Science“ schreiben, waren insgesamt drei Mullarten unempfindlich gegen Säure. Sie sind evolutionär nicht sehr eng miteinander verwandt. Zwei Spezies zeigten keinerlei Reaktion, wenn sie eine Lösung mit Capsaicin in die Pfote injiziert bekamen. „Die anderen hoben ihre Pfote kurz an oder leckten sie ab – was uns zeigte, dass die Tiere einen kurzzeitigen Schmerzreiz empfanden“, erläutert Lewin.

Nur eine einzige Mullart erwies sich als resistent gegen AITC. Und dabei handelte es sich nicht um den Nacktmull, sondern um den ebenfalls in unterirdischen Gängen lebenden Highveld-Mull – benannt nach der gleichnamigen Region im östlichen Südafrika, in der die Tiere ausschließlich vorkommen. „Diese Beobachtung war für uns äußerst spannend“, sagt Lewin. „Denn AITC kann im Körper Aminosäuren und somit auch ganze Proteine zerstören. Deswegen vermeiden es alle anderen Tierarten, die wir kennen, mit der Substanz in Kontakt zu kommen.“ Lediglich der Highveld-Mull zeigte sich von AITC in den Experimenten völlig unbeeindruckt.

Der Grund für die Schmerzresistenz sind veränderte Ionenkanäle
Um den molekularen Gründen für die ungewöhnliche Schmerzresistenz der Mulle auf die Spur zu kommen, isolierten die Forscherinnen und Forscher von allen neun untersuchten Arten sensorisches Gewebe aus dem Rückenmark sowie Spinalganglien. Dabei handelt es sich um Ansammlungen von Nervenzellkörpern, die Schmerzsignale an das Rückenmark weiterleiten. „Mithilfe moderner Sequenziertechniken haben wir dann in den Geweben die Aktivität von rund 7000 Genen miteinander verglichen“, berichtet Lewin.

Zunächst konnte das Team feststellen, dass bei den schmerzunempfindlichen Tieren insbesondere die Aktivität von zwei Genen verändert war, die den Bauplan für die Ionenkanäle TRPA1 und NaV1.7 enthalten. Von beiden Kanälen ist bekannt, dass sie an der Schmerzwahrnehmung beteiligt sind. 

„AITC und viele andere ätzende Substanzen, die in Wurzeln, einem der Hauptnahrungsmittel von Mullen, vorkommen, aktivieren TRPA1“, sagt Lewin. Deshalb sei bei vielen Arten im Laufe der Evolution das Gen für diesen Kanal offenbar herunterreguliert worden. „Gänzlich stummgeschaltet ist der Wasabi-Kanal aber nur bei den Highveld-Mullen“, sagt der Forscher. Wie er und sein Team herausfanden, liegt das an einem besonders aktiven Gen für einen weiteren Kanal, den stets offen stehenden sogenannten Leckkanal NALCN. Auf diese veränderte Genexpression stieß die Forschungsgruppe ausschließlich bei den Highveld-Mullen. 

Die Schmerzresistenz der Mulle ließ sich in Experimenten ausschalten
Besonders überrascht war Lewin jedoch von den Ergebnissen eines weiteren Experiments: „Wenn wir den NALCN-Kanal mit einem Wirkstoff blockierten, wurden die Highveld-Mulle auf einmal wieder empfindlich für AITC“, berichtet der Wissenschaftler. Und nur einen Tag nach der Gabe des Kanal-Antagonisten hätten sich die Tiere von AITC erneut unbeeindruckt gezeigt. „Offenbar hatten wir unter den Tausenden von untersuchten Genen das entscheidende für die besondere Schmerzresistenz der Highveld-Mulle gefunden“, sagt Lewin – was er persönlich für einen riesengroßen Glücksfall halte.

Daniel Hart, ein Doktorand, der mit Nigel Bennett zusammenarbeitet, fand zudem heraus, dass die Highveld-Mulle in ihren Höhlen oft mit Ameisen der Art Myrmicaria natalensis, auch Natal-Droptail-Ameisen genannt, zusammenleben. „Diese Insekten sind für ihre Aggressivität und ihr sehr ätzendes Gift bekannt“, sagt Lewin. Tatsächlich reagierten alle untersuchten Mullarten auf einen Cocktail des Ameisengiftes in ihrer Pfote mit einer kurzen Schmerzreaktion – nur nicht der Highveld-Mull. Blockierten die Forscherinnen und Forscher bei ihm jedoch den NALCN-Kanal, wurde auch er empfindlich für das Gift.

Das neue Wissen dient womöglich auch der Arzneimittelforschung
„Mithilfe eines besonders aktiven Gens für einen Ionenkanal konnte sich der Highveld-Mull im Laufe der Evolution ganz offensichtlich einen Lebensraum erobern, der von anderen Mullen gemieden wird“, schlussfolgert Lewin. Für ihn sei es ein besonders schönes Beispiel dafür, wie die Umwelt die langfristige Entwicklung von Tieren beeinflusse. Nutzen lassen könne sich das jetzt erworbene Wissen womöglich aber auch zur Entwicklung sehr wirksamer Analgetika, sagt der MDC-Forscher: „Das Hochexprimieren des NALCN-Kanals ist anscheinend ein sehr effektives Mittel, um Schmerzen zu stillen.“ (bro)

Literatur
Ole Eigenbrod, Karlien Debus et al. (2019): „Rapid molecular evolution of pain insensitivity in multiple African rodents“, Science, doi/10.1126/science.aau0236.

Das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin
Das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) wurde 1992 in Berlin gegründet. Es ist nach dem deutsch-amerikanischen Physiker Max Delbrück benannt, dem 1969 der Nobelpreis für Physiologie und Medizin verliehen wurde. Aufgabe des MDC ist die Erforschung molekularer Mechanismen, um die Ursachen von Krankheiten zu verstehen und sie besser zu diagnostizieren, verhüten und wirksam bekämpfen zu können. Dabei kooperiert das MDC mit der Charité – Universitätsmedizin Berlin und dem Berlin Institute of Health (BIH) sowie mit nationalen Partnern, z.B. dem Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DHZK), und zahlreichen internationalen Forschungseinrichtungen. Am MDC arbeiten mehr als 1.600 Beschäftigte und Gäste aus nahezu 60 Ländern; davon sind fast 1.300 in der Wissenschaft tätig. Es wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Berlin finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft deutscher Forschungszentren. www.mdc-berlin.de 

Quelle: MDC

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