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Therapien für Herzschwäche finden

11.06.2018 / Interview mit der Kinderkardiologin PD Dr. med. Sabine Klaassen, die am Experimental and Clinical Research Center (ECRC) zur Genetik von Herzmuskelerkrankungen forscht

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Frau Klaassen, Sie arbeiten als Forscherin und Medizinerin. Wie ist diese Verbindung entstanden?
Bevor ich ans ECRC kam, habe ich lange als wissenschaftliche Mitarbeiterin am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) gearbeitet. Zuvor hatte ich bereits am Children ́s Hospital In Boston und am National Heart and Lung Institute in London meine Ausbildung in molekularbiologischer Grundlagenforschung erhalten. Parallel habe ich meine klinische Ausbildung am Deutschen Herzzentrum Berlin und an der Charité absolviert. 2011 bekam ich die Chance, hier am ECRC eine eigene Arbeitsgruppe zu etablieren, Forschung und Klinik zu kombinieren. Meine Arbeitsgruppe fokussiert auf die Genetik von angeborenen Herzerkrankungen.

Wie sieht Ihr Alltag zwischen Forschung und Klinik aus?
Der Anteil der Forschungszeit liegt bei sechzig Prozent. An zwei Tagen pro Woche sehe ich Patienten in der kinderkardiologischen Ambulanz am Charité-Standort Virchow-Klinikum (CVK). Dort leite ich die Spezialsprechstunde für Kardiomyopathien im Kindes- und Jugendalter. Klinik und Forschung sind tatsächlich eng durchdrungen: Interessante Fälle oder auch Verläufe von Erkrankungen über mehrere Jahre führen immer wieder zu Projektideen für die Grundlagenforschung.

Woran forschen Sie genau?
Wir untersuchen die Herzinsuffizienz, die bereits im Kindesalter beginnt. Bei angeborener Herzschwäche sind meist schon die Neugeborenen schwer krank, mit einem hohen Risiko, bereits im ersten Lebensjahr ein Herzversagen zu erleiden. Der Herzmuskel kann nicht richtig kontrahieren und daher nur schlecht Blut durch den Körper pumpen. In einigen Fällen entwickeln sich auch schwere Herzrhythmusstörungen. Manche Patienten erreichen das Erwachsenenalter und überleben mit
Medikamenten.

Was ist ihr Forschungsziel?
Unser Ziel ist es, die molekularen Mechanismen für Herzinsuffizienz zu verstehen und die Prognose zu verbessern. Dafür nutzen wir einen mehrstufigen und multidisziplinären Ansatz. Zum einen charakterisieren wir verschiedene Kohorten von Erkrankten mit Kardiomyopathien klinisch und genetisch, um neue Krankheitsgene zu finden. Im Rahmen der humangenetischen Diagnostik – hauptsächlich bei Kindern – suchen wir auch in bekannten Kardiomyopathie-Genen nach Veränderungen. Dank der modernen Sequenzierungsmethoden sind wir in der Lage, das ganze Exom, also alle kodierenden Sequenzen, oder das ganze Genom zu sequenzieren. Unser Blick reicht jedoch über ausgewählte Fälle herzkranker Kinder hinaus: Kleine Veränderungen in den Genen, die bei Kindern schon vorhanden sind, könnten auch für Herzschwäche im Alter verantwortlich sein. Darauf haben wir jetzt schon Hinweise.

Sie haben bereits ein wichtiges Gen gefunden, das für Herzerkrankungen verantwortlich ist.
Wir konnten in Kooperation mit Kollegen aus Kiel, Boston und London zeigen, dass ein bestimmtes Gen für die Ausprägung von angeborener Herzmuskelschwäche verantwortlich sein kann. Ein Stück des Chromosoms 1 fehlt oder ist defekt. Es kann aber auch ein einzelner DNA-Baustein, ein Nukleotid, fehlen. Dadurch wird das Eiweiß fehlerhaft hergestellt oder fehlt ganz.

Wie kommt dieser Fehler zustande?
Ein so genannter Transkriptionsfaktor, ein Molekül namens PRDM16, wird nicht oder nicht ausreichend hergestellt. Wir untersuchen nun die spezifische Rolle dieses transkriptionellen Regulators für die Entwicklung der Herzzellen, für die kardiale Funktion und die Kardiomyopathie. Dies ist die zweite Ebene unserer Forschung. Weil es sich in diesem Fall um einen genetischen Defekt auf nur einem einzelnen Gen handelt, ist die Chance groß, eine Therapie zu finden. Per Hochdurchsatzscreening haben unsere Kooperationspartner in Boston einen Melanocortin-Rezeptor-Antagonisten gefunden, der die Entstehung von Herzinsuffizienz im Zebrafisch-Modell bei mutiertem PRDM16 unterdrücken konnte. Das Melanocortinsystem ist bisher mit Adipositas, aber nicht mit Herzmuskelerkrankungen in Verbindung gebracht worden. Dieses Ergebnis ist für uns sehr wichtig: Im Rahmen eines „Twinning Research Grants“ mit Prof. Norbert Hübner, MDC, untersuchen wir nun das Melanocortinsystem als Zielprotein zur Therapie von Herzinsuffizienz. Dabei nutzen wir humaninduzierte pluripotente Stammzellen, die wir in Herzmuskelzellen differenzieren. In der Petrischale sehen wir dann, wie sich die Schlagkraft der Herzzellen verändert, wenn wir das spezifische Gen ausgeschaltet haben. Wir analysieren, wie sich das Fehlen des Gens auf das RNA- und das Protein-Profil auswirkt. Diese Prozesse untersuchen wir jetzt auch im Mausmodell. Ziel unserer Studie ist es, die molekularen Interaktionen von PRDM16 zu identifizieren sowie das entsprechende Mausmodell zu charakterisieren und mit dem Melanoncortin-Rezeptor-Antagonisten zu behandeln.

Wie können die Patienten von Ihrer Forschung profitieren?
Therapien für Herzmuskelerkrankungen zu entwickeln, ist eine dringende Aufgabe. Es wäre ein Durchbruch in der Kardiologie, wenn es gelänge, auf dieser Grundlage eine spezifische Therapie für Herzmuskelerkrankungen zu etablieren. Ein kleines Molekül als Wirkstoff – mit großer Wirkung. Aber wir befinden uns noch in einem frühen Stadium der Forschung, noch weit von einer klinischen Studie entfernt.
Im Klinikalltag profitieren die Patienten von den Erkenntnissen aus der humangenetischen Diagnostik für die Forschung. Wir beraten die Familien, wenn es sich um erbliche Varianten handelt und untersuchen Geschwister, wenn sie ebenfalls ein Risiko tragen. Es ist wichtig, die Erkrankung frühzeitig erkennen und behandeln zu können.

Wir haben erst kürzlich einen DFG-Antrag zur Untersuchung eines weiteren Krankheitsgens, BAG3, gestellt. Es beeinflusst die Proteinhomöostase, die wir als ein weiteres, mögliches Ziel für eine Herzinsuffizienztherapie betrachten – die dritte Ebene unserer Forschung. Die Proteinhomöostase ist die Fähigkeit von Zellen, Proteine je nach Anforderung korrekt herzustellen, zu falten und zu deaktivieren. BAG3 ist bei kindlichen Kardiomyopathien ein recht häufiges Krankheitsgen, und wir untersuchen eine große Familie, in der eine Mutation vorliegt, die ganz klar dadurch, also monogen, vererbt wird. Andererseits ist dieses Gen auch als generelles Krankheitsgen für sporadische, dilatative, also nicht erbliche Kardiomyopathie beschrieben worden, in einer Kohorte von mehreren Tausend Patienten. Wir denken, dass Veränderungen in diesem Gen wahrscheinlich in der allgemeinen Bevölkerung ebenso eine wichtige Rolle spielen.

https://www.mdc-berlin.de/de/klaassen

Interview: Christine Minkewitz / BBB Management GmbH
Foto: PD Dr. med. Sabine Klaassen (Foto: privat)

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