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Leberzellen in der Identitätskrise könnten Diabetikern helfen

13.02.2017 / Leberzellen lassen sich durch die Aktivierung eines einzigen Gens zu Vorläuferzellen der Bauchspeicheldrüse umprogrammieren. Dies konnte jetzt ein Forschungsteam vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) an Mäusen zeigen und in Nature Communications veröffentlichen. Eine wirksame und breit anwendbare Zelltherapie für Diabetes-Patienten rückt damit näher.

Bei Menschen, die unter Diabetes Typ I leiden, gehen die Inselzellen der Bauchspeicheldrüse aufgrund einer unheilbaren Autoimmunreaktion zugrunde. Ohne Inselzellen produziert der Körper das Hormon Insulin nicht mehr, der Blutzuckerspiegel steigt und es kommt zum Diabetes. Die Erkrankten müssen sich lebenslang Insulin spritzen. 

Diesen Menschen könnten eines Tages neue Bauchspeicheldrüsen-Zellen aus der Retorte helfen. Daran arbeitet MDC-Gruppenleiterin und Stammzellforscherin Dr. Francesca Spagnoli, die Leberzellen von Patienten zu Zellen der Bauchspeicheldrüse umprogrammieren will.

Spagnolis Forschungsteam ist nun erstmals gelungen, Leberzellen zuerst in ein weniger spezialisiertes Entwicklungsstadium zu verwandeln, sie also in eine Art „Identitätskrise“ zu stürzen. Danach konnten die Forschenden diese Zellen schrittweise zu Zellen mit Eigenschaften der Bauchspeicheldrüse umerziehen – und zwar mit Hilfe eines einzelnen Gens. 

Vielversprechende Erfolge im Tierversuch 
Dieses Gen namens TGIF2 ist im Gewebe der Bauchspeicheldrüsengewebe aktiv, nicht aber in der Leber. Für die aktuelle Studie testete Dr. Nuria Cerdá-Esteban aus Spagnolis Arbeitsgruppe, wie sich Zellen aus der Leber der Maus verhalten, wenn man ihnen zusätzliche Kopien des TGIF2-Gens verpasst. 

Die Zellen verloren unter dem Einfluss von TGIF2 zuerst ihre Leber-typischen Eigenschaften und gewannen dann Eigenschaften der Bauchspeicheldrüse hinzu. Nachdem die Forschenden die modifizierten Zellen in Mäuse mit Diabetes transplantierten, verbesserte sich der Blutzuckerspiegel der Mäuse dauerhaft. Die umprogrammierten Leberzellen dienten also als Ersatz für Inselzellen, was die Zelltherapie von Diabetes ein Stück näherbringt. 

Spagnoli möchte diese Ergebnisse nun auf den Menschen übertragen. Die Forscherin erhielt 2015 Fördergelder vom Europäischen Forschungsrat, um die Therapie an menschlichen Leberzellen zu erproben. „Es gibt Unterschiede zwischen Maus und Mensch, die wir noch überwinden müssen. Wir sind aber auf einem guten Weg, um eine gute Grundlage für die Entwicklung einer Therapie, einen 'proof of concept', zu entwickeln“, sagt die Forscherin.
(mb)

Referenz
Nuria Cerdá-Esteban et al. (2017): „Stepwise reprogramming of liver cells to a pancreas progenitor state by the transcriptional regulator Tgif2.“ Nature Communicationsdoi:10.1038/ncomms14127 

Abstract: The development of a successful lineage reprogramming strategy of liver to pancreas holds promises for the treatment and potential cure of diabetes. The liver is an ideal tissue source for generating pancreatic cells, because of its close developmental origin with the pancreas and its regenerative ability. Yet, the molecular bases of hepatic and pancreatic cellular plasticity are still poorly understood. Here, we report that the TALE homeoprotein TGIF2 acts as a developmental regulator of the pancreas versus liver fate decision and is sufficient to elicit liver-to-pancreas fate conversion both ex vivo and in vivo. Hepatocytes expressing Tgif2 undergo extensive transcriptional remodelling, which represses the original hepatic identity and, over time, induces a pancreatic progenitor-like phenotype. Consistently, in vivo forced expression of Tgif2 activates pancreatic progenitor genes in adult mouse hepatocytes. This study uncovers the reprogramming activity of TGIF2 and suggests a stepwise reprogramming paradigm, whereby a ‘lineage-restricted’ dedifferentiation step precedes the identity switch.
 

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