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RNA-bindendes Protein beeinflusst zentralen Mediator zellulärer Entzündungs- und Stressreaktionen

31.07.2015 / Boten-Ribonukleinsäuren (englisch: messenger RNA, mRNA) sind eine zentrale Komponente der Proteinbiosynthese. Sie werden zunächst als Arbeitskopie der DNA umgeschrieben und anschließend in Proteinsequenzen übersetzt. RNA-bindende Proteine wie RC3H1 (auch bekannt als ROQUIN) steuern den Abbau der mRNA Moleküle und verhindern so die Produktion spezifischer Proteine. Forscher des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) konnten jetzt zeigen, dass ROQUIN mehrere tausend mRNA Moleküle bindet. Sie wiesen nach, dass ROQUIN zudem den Genschalter NF-kappaB beeinflusst, einen zentralen Mediator zellulärer Entzündungs- und Stressreaktionen (Nature Communications, Article number: 7367)*.

RC3H1/ROQUIN ist bereits in früheren Studien als RNA-bindendes Protein beschrieben worden, das die Stabilität verschiedener mRNAs beeinflusst. Allerdings war unklar, wie ROQUIN mRNAs erkennt und wie viele mRNAs duch ROQUIN reguliert werden. Dr. Yasuhiro Murakawa und Dr. Markus Landthaler vom Berliner Institut für Medizinische Systembiologie (BIMSB) des MDC konnten in Zusammenarbeit mit den MDC-Arbeitsgruppen von Prof. Udo Heinemann, Dr. Stefan Kempa, Prof. Claus Scheidereit, Dr. Jana Wolf und anderen zeigen, dass ROQUIN an mehr als 3.800 verschiedene mRNAs bindet. Sie identifizierten insgesamt über 16.000 Bindestellen, an die das Protein andockt. Damit hat ROQUIN offenbar einen größeren Einfluss auf die Regulation der Genexpression als bisher vermutet. Darüber hinaus konnten die Forscher die Bindungsabschnitte von ROQUIN aufklären, die einen Einblick darüber geben, wo Protein-RNA Interaktionen stattfinden.

ROQUIN reguliert die Reaktion auf DNA-Schäden

ROQUIN bindet bevorzugt mRNAs, die als Reaktion auf DNA-Schädigungen aber auch im Rahmen von Entzündungsreaktionen hergestellt werden. Viele der betroffenen mRNAs liefern Baupläne für Proteine, die ihrerseits die Aktivität von Genen beeinflussen und so wiederum die Produktion anderer Proteine regulieren. ROQUIN trägt hier nach Ansicht der Forscher zur Feinabstimmung der Regulationsmechanismen bei.

Unter den Zielen, die ROQUIN angreift, ist auch die mRNA des Proteins A20 (auch TNFAIP3 genannt). A20 dient zur Feedback-Kontrolle eines Komplexes, IkappaBalpha-Kinase-Komplex (IKK) genannt, der die Aktivierung des Genschalters NF-kappaB reguliert. Das IKK/NF-kappaB Modul reguliert die Expression einer Vielzahl von Genen und ist einer der zentralen Mediatoren bei Entzündungsreaktionen und bei zellulären Stressreaktionen, die beispielsweise durch DNA Schäden ausgelöst werden.

Damit das IKK/NF-kappaB Modul nicht dauerhaft aktiv bleibt, sorgt es selbst dafür, dass verstärkt Proteine wie A20 produziert werden, die die Aktivität des IKK/NF-kappaB Moduls verringern. Indem ROQUIN den Abbau der mRNA für A20 reguliert, moduliert es indirekt die Aktivität des IKK/NF-kappaB Moduls.

Besseres Verständnis von Autoimmunerkrankungen

Die Forscher gehen davon aus, dass die Bedeutung von ROQUIN sogar noch weiter reicht. Auch bei anderen Signalwegen ist anzunehmen, dass ROQUIN die Lebensdauer Protein-kodierender mRNAs verringert und so eine Feinabstimmung ermöglicht. Wichtig sind die Erkenntnisse zum Beispiel, um Autoimmunerkrankungen besser zu verstehen und womöglich zu verhindern. So gilt das  Protein A20 etwa als Schutzfaktor gegen Arthritis. Seinen Gegenspieler ROQUIN zu unterdrücken, könnte ein Ansatz zur Behandlung dieser chronischen Gelenkentzündung sein.

*RC3H1 post-transcriptionally regulates A20 mRNA and modulates the activity of the IKK/NF-kB pathway

Yasuhiro Murakawa1, Michael Hinz2, Janina Mothes3, Anja Schuetz4,5, Michael Uhl6, Emanuel Wyler1, Tomoharu Yasuda7, Guido Mastrobuoni8, Caroline C. Friedel9, Lars Dölken10, Stefan Kempa8, Marc Schmidt-Supprian11, Nils Blüthgen12,13, Rolf Backofen6, Udo Heinemann4,14, Jana Wolf3, Claus Scheidereit2 & Markus Landthaler1

1 RNA Biology and Posttranscriptional Regulation, Berlin Institute of Medical Systems Biology at the Max-Delbrück Center for Molecular Medicine, 13125 Berlin, Germany.

2 Signal Transduction in Tumor Cells, Max-Delbrück Center for Molecular Medicine, 13125 Berlin, Germany.

3 Mathematical Modelling of Cellular Processes, Max-Delbrück Center for Molecular Medicine, 13125 Berlin, Germany.

4 Macromolecular Structure and Interaction, Max 97078-Delbrück Center for Molecular Medicine, 13125 Berlin, Germany.

5 Helmholtz Protein Sample Production Facility, Max Delbrück Center for Molecular Medicine, 13125 Berlin, Germany.

6 Department of Computer Science and Centre for Biological Signalling Studies (BIOSS), Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, 79110 Freiburg, Germany.

7 Immune Regulation and Cancer, Max-Delbrück Center for Molecular Medicine, 13125 Berlin, Germany.

8 Integrative Proteomics and Metabolomics Platform, Berlin Institute of Medical Systems Biology at the MaxDelbrück Center for Molecular, 13125 Berlin, Germany.

9 Institut für Informatik, Ludwig-Maximilians-Universität, 80333 München, Germany.

10 Institute for Virology and Immunobiology, University of Würzburg, 97078 Würzburg, Germany.

11 Department of Hematology and Oncology, Technische Universität, 81675 München, Germany.

12 Institute of Pathology, Charité–Universitätsmedizin Berlin, 10117 Berlin, Germany.

13 Integrative Research Institute (IRI) for the Life Sciences and Institute for Theoretical Biology, Humboldt-Universität zu Berlin, 10115 Berlin, Germany.

14 Chemistry and Biochemistry Institute, Freie Universität Berlin, 14195

Quelle: MDC

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