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Kleine Unterschiede – Neue Einblicke in die Genregulation von Krankheitsgenen

10.06.2015 / Neue Einblicke in die Genregulation von Erkrankungen haben jetzt Forscher des MDC Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft in Zusammenarbeit mit dem National Heart Research Institute in Singapore (NHRIS) gewonnen. Sie setzten dazu eine neue Technik ein, die es ermöglicht, die Genregulation auf der Ebene der Proteinproduktion zu verfolgen. So konnten sie mehr individuelle Genregulationen erfassen, wie mit klassischen Methoden, die nur das Anschalten und Ablesen von Genen dokumentieren (Nature Communications, doi: 10.1038/ncomms8200)*.

Wird ein Gen abgelesen, wird sein in der Sprache der DNA enthaltener Bauplan für Proteine im Zellkern in RNA umgeschrieben (transkribiert). „Auf dieser Ebene erkennt man viele aber bei weitem nicht alle individuellen Unterschiede in der Genregulation“, erläutert Prof. Norbert Hübner, Senior Autor der Publikation und Leiter der Forschungsgruppe Medizinische Genomforschung und Genetik von Herz-Kreislauferkrankungen im MDC. Zusammen mit Sebastian Schafer (MDC, NHRIS) und Eleonora Adami (MDC) sowie Forschern aus mehreren Forschungseinrichtungen in Berlin, den Niederlanden, England und Tschechien, untersuchten sie deshalb die Genregulation auf der nächsten Ebene, der Translation. Sie findet außerhalb des Zellkerns, im Zellplasma statt. Bei der Translation wird die RNA-Sequenz in Aminosäuresequenzen übertragen (translatiert) und in den Proteinfabriken der Zelle, den Ribosomen, zu Proteinen zusammengebaut.

Zunächst durchforsteten die Wissenschaftler das komplette Genom zweier Rattenstämme, – ein Stamm hatte Bluthochdruck, der andere nicht – und schauten sich dort speziell die Gene von Herz- und Lebergewebe an. Dann setzen sie eine neue Technik ein, die als Ribosomal-profiling bezeichnet wird, kurz Ribo-seq. Sie ermöglicht es festzustellen, welcher Anteil an RNA tatsächlich in Protein umgesetzt (translatiert) wird. Das Ergebnis: bei der Translation hatten sie fast doppelt so viel unterschiedlich angeschaltete Herz- und Lebergene erfasst, wie bei der Transkription. Anschließend verglichen sie diese Daten mit den entsprechenden Genen des Menschen in genomweiten Assoziierungsstudien. Hier zeichnet sich ab, dass offenbar viele Herz- und Lebergene des Menschen hauptsächlich während der Translation reguliert werden. Die Forscher sind davon überzeugt, dass das Erfassen individueller Unterschiede bei der Translation neue Einblicke in die Genregulation von Erkrankungen ermöglicht.

*Translational regulation shapes the molecular landscape of complex disease phenotypes

Sebastian Schafer1,2,*, Eleonora Adami1,*, Matthias Heinig1,3, Katharina E. Costa Rodrigues1, Franziska Kreuchwig1, Jan Silhavy4, Sebastiaan van Heesch1, Deimante Simaite1, Nikolaus Rajewsky5,6, Edwin Cuppen7, Michal Pravenec4, Martin Vingron3, Stuart A. Cook2,8,9 & Norbert Hübner1,6,10

1Cardiovascular and Metabolic Sciences, Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC) in the Helmholtz Association, Robert-Rössle-Strasse 10, 13125 Berlin, Germany.

2National Heart Research Institute Singapore (NHRIS), National Heart Centre Singapore, Singapore 169609, Singapore.

3Department of Computational Molecular Biology, Max Planck Institute for Molecular Genetics, Ihnestrasse 63-73, 14195 Berlin, Germany.

4Institute of Physiology, Academy of Sciences of the Czech Republic, Vídenska 1083, 142 20 Prague 4, Czech Republic.

5Systems Biology of Gene Regulatory Elements, Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC) in the Helmholtz Association, Robert-Rössle-Strasse 10, 13125 Berlin, Germany.

6DZHK (German Centre for Cardiovascular Research), Partner Site, 13347 Berlin, Germany.

7Hubrecht Institute-KNAW & University Medical Center Utrecht, Uppsalalaan 8, 3584 CT Utrecht, The Netherlands.

8National Heart and Lung Institute, Imperial College London, London SW3 6NP, UK.

9Duke-National University of Singapore, Singapore 169857, Singapore.

10Charité Universitätsmedizin, 10117 Berlin, Germany.

* These authors contributed equally to this work.

Quelle: MDC

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