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MDC-Forscher entschlüsseln regulatorisches Netzwerk in der Niere

19.03.2015 / Die Niere filtert das Blut und bildet den Harn. Dabei wird der Urin in einem komplexen System von Nierenkanälchen transportiert und in seiner Zusammensetzung reguliert. Wie Teile dieser Kanälchen sich während der Entwicklung aufweiten und gleichzeitig eine Barriere gegenüber angrenzenden Strukturen ausbilden, haben jetzt die Doktorandin Annekatrin Aue, Dr. med. Christian Hinze und Prof. Dr. med. Kai Schmidt-Ott vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) herausgefunden. Der Prozess wird maßgeblich durch einen neuartigen molekularen Signalweg in den Epithelzellen der Nierenkanälchen selbst gesteuert (Journal of the American Society of Nephrology, doi: 10.1681/ASN.2014080759)1.

Niere

Niere eines Mausembryos. Die Zellkerne sind grün und der Transkriptionsfaktor Grhl2 ist rot angefärbt. (Photo: Katharina Walentin/ Copyright: MDC)

Im Mittelpunkt ihrer Untersuchungen steht der Transkriptionsfaktor grainyhead-like 2 (GRHL2). Er steuert die Entstehung und den Zusammenhalt der Zellen, die die inneren und äußeren Körperflächen auskleiden (Epithelzellen), wie die Forschungsgruppe von Prof. Schmidt-Ott vor wenigen Jahren herausgefunden hatte. Jetzt haben die Forscher gezeigt, dass dieser Genregulator auch in den Nieren eine Rolle spielt.

Die Untersuchungen, die von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) und der Stiftung Urologische Forschung gefördert wurden, ergaben, dass GRHL2 vor allem in den Sammelrohren der Niere und in deren embryologischen Vorläufern, den Ur-Nierengängen und der Ureterknospe (Harnleiterknospe), gebildet wird. Die Sammelrohre bilden besonders dichte, undurchlässige Abschnitte des Nephrons. Das Nephron ist das „Herzstück“ der Nieren. Es filtert die Schadstoffe aus rund 1 700 Litern Blut pro Tag heraus. Dabei werden zunächst zirka 180 Liter Primärharn gebildet, am Ende jedoch nur etwa 1-2 Liter ausgeschieden. Die Sammelrohre gewährleisten die Feineinstellung der Harnzusammensetzung.

In Zellkulturen von Sammelrohrzellen und in Ur-Nierengängen von Mausembryonen schalteten die Forscher den Transkriptionsfaktor aus, um zu sehen, welche Funktion er für die Nieren hat. Das Ergebnis: Fehlt er, verändert sich die Barrierefunktion der auskleidenden Epithelzellen und es verringert sich die Weite des Hohlraums (Lumens) der Nierenkanälchen.

Doch arbeitet der Transkriptionsfaktor GRHL2 nicht alleine, wie die MDC-Forscher weiter herausfanden. Er tut sich zusammen mit einem weiteren Transkriptionsfaktor, ovo-like 2 (OVOL2), den er aber auch reguliert. Dieses Tandem steuert sowohl ein Gen, das wichtig für die Abdichtung von Epithelzellverbänden ist (Claudin 4) und damit eine undurchlässige Barriere gewährleistet, als auch ein weiteres Gen (Rab 25), welches das innere Milieu des Lumens steuert. Claudin 4 und Rab 25 steuern gemeinsam die Aufweitung des Lumens. Damit haben Annekatrin Aue, Dr. Hinze und Prof. Schmidt-Ott einen neuen Signalweg in der Niere entdeckt.

Die Steuerung von Barrierefunktion und Lumenbildung in den Nierenkanälchen ist wichtig für die normale Nierenentwicklung und für die Nierenfunktion, spielt aber auch eine Rolle für die Entstehung von Nierenzysten, bei denen sich die Hohlräume der Nierenkanälchen krankhaft aufweiten und damit auch das umliegende Nierengewebe schädigen. Inwieweit die Erkenntnisse der MDC-Forscher klinisch relevant sind, müssen weitere Forschungen zeigen.

1A Grainyhead-Like 2/Ovo-Like 2 Pathway Regulates Renal Epithelial Barrier Function and Lumen Expansion

Annekatrin Aue*†, Christian Hinze*‡, Katharina Walentin*, Janett Ruffert*, Yesim Yurtdas*§?, Max Werth*, Wei Chen*, Anja Rabien§?, Ergin Kilic¶, Jörg-Dieter Schulzke**, Michael Schumann** and Kai M. Schmidt-Ott*†‡

*Max Delbrueck Center for Molecular Medicine, Berlin, Germany

†Experimental and Clinical Research Center, and

Departments of ‡Nephrology, §Urology,

¶Pathology, and

**Gastroenterology, Charité Medical University, Berlin, Germany; and

?Berlin Institute of Urologic Research, Berlin, Germany

#Corresponding author: Prof. Dr. Kai M. Schmidt-Ott, MDC, email: kai.schmidt-ott@charite.de

Quelle: MDC

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